Ketvirtosios „Vyrų juodais drabužiais“ dalies istorija prasideda nuo jaunos merginos (aktorė Tessa Thompson), vaikystėje pamačiusios kai ką nepamirštamo ir 20 metų ieškojusios už tai atsakingų žmonių juodais rūbais. Išklausiusi jos istorijos, MIB vadovė, agentė O (akt. Emma Thompson) nusprendžia suteikti merginai šansą ir išsiunčia šviežiai iškeptą agentę M į Vyrų juodais drabužiais padalinį Londone.

Ten ją pasitinka Londono skyriaus vadovas, Vyresnysis agentas T (akt. Liam‘as Neeson‘as). Suporavęs M su geriausiu savo agentu H (akt. Chris‘as Hemsworth‘as), T liepia jiems išsiaiškinti bene didžiausią istorijoje organizacijai kilusią grėsmę. Pasirodo, tarp Vyrų juodais drabužiais atsirado išdavikas, kuris ne tik sabotuoja organizacijos veiklą, bet ir kelia grėsmę visos Žemės, o galbūt ir Visatos išlikimui.